農(nóng)藥制劑和表面活性劑的發(fā)展面臨互動開發(fā)與創(chuàng)新 （三）

4 農(nóng)用表面活性劑發(fā)展面臨新的挑戰(zhàn)
進入21世紀以來，農(nóng)藥制劑的發(fā)展進入新時期。隨著社會的發(fā)展，人類對農(nóng)藥的要求已高度集中到“一要高效、二要安全”上。對此“農(nóng)藥安全”賦予了前所未有的含義：一是作物安全，二是食品安全，三是環(huán)境安全，四是勞動者安全。在此的環(huán)境安全包括：土壤、水體、大氣、環(huán)境生物、生態(tài)平衡、生物積累和廢棄物污染等多方面。
對此，世界農(nóng)藥制劑研發(fā)領(lǐng)域已逐步形成了一系列新理念，認為農(nóng)藥制劑的研究應(yīng)涵蓋從活性物到作用靶標的全過程的多個學(xué)科的綜合，即研究藥物傳遞的全過程。新理念認為農(nóng)藥制劑技術(shù)就是農(nóng)藥活性物的傳遞技術(shù)，并被稱之為“new delivery technology（新的傳遞技術(shù)）”。不斷追求從活性物傳遞到靶標的最高生物利用度是現(xiàn)代社會農(nóng)藥制劑研發(fā)的目標。這就標志著世界農(nóng)藥制劑進入第3個發(fā)展期，即以藥物傳遞技術(shù)為主導(dǎo)的農(nóng)藥制劑發(fā)展期。
世界農(nóng)藥制劑技術(shù)的發(fā)展走向正在按這一理念漸行漸近，近10年來已初顯端倪。其中特別明顯的有：① 懸浮劑不再追求高含量，而轉(zhuǎn)為中等含量，但為產(chǎn)品異賦予高潤濕、高展著和增效性能。② 水乳劑產(chǎn)品在保證經(jīng)時穩(wěn)定的前提下，追求大幅度降低噴施藥液的表面張力，并賦予展著保濕功能。③ 以草甘膦為代表的農(nóng)藥水劑正在發(fā)展更高含量的產(chǎn)品，成鹽的種類和配套的潤濕滲透劑正在更新。④ 可分散油懸浮劑產(chǎn)品的開發(fā)和推廣速度快速增長，但目前多數(shù)產(chǎn)品在懸浮穩(wěn)定性和自分散性等方面質(zhì)量不理想。⑤ 懸浮乳劑的開發(fā)開始掀起熱潮。⑥ 生物農(nóng)藥和制劑品種（WP、SC、WG）開發(fā)的速度加快，現(xiàn)有的農(nóng)用表面活性劑產(chǎn)品結(jié)構(gòu)已不適應(yīng)含有蛋白質(zhì)和糖分的發(fā)酵產(chǎn)物制劑。⑦ 高含量乳油、無溶劑乳油等劑型產(chǎn)品正在加速開發(fā)。⑧ 新的藥物組合物需要更符合結(jié)構(gòu)特點的表面活性劑。
現(xiàn)今，取代以苯環(huán)為母體的傳統(tǒng)農(nóng)藥品種的速度不斷加快，新問世的農(nóng)藥多為雜環(huán)類化合物，這些農(nóng)藥低熔點的少，高熔點的多。由此，以輕芳烴為溶劑的制劑數(shù)量在減少，溶劑的結(jié)構(gòu)正在發(fā)生變化。這些都對以苯環(huán)為結(jié)構(gòu)主體的原藥和以輕芳烴為溶劑所形成的農(nóng)藥表面活性劑的舊系統(tǒng)提出了挑戰(zhàn)。為適應(yīng)需要，農(nóng)用表面活性劑必須創(chuàng)新。
鑒此，農(nóng)藥制劑面臨第3個發(fā)展期。目前，新的技術(shù)剛剛起步，隨著社會發(fā)展的需要，前進的步伐會進一步加快，也要求農(nóng)用表面活性劑同步發(fā)展創(chuàng)新。
5 農(nóng)用表面活性劑需同步創(chuàng)新
5.1 進一步打開陽離子及兩性表面活性劑的應(yīng)用開發(fā)之門
陽離子及兩性表面活性劑在農(nóng)藥制劑領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中長期被拒之門外。近年來僅在2個除草劑SL制劑產(chǎn)品的潤濕劑篩選中才被開啟了個“小窗口”。
一個是高濃度草甘膦鉀鹽SL。與其他有機磷農(nóng)藥相比，草甘膦在結(jié)構(gòu)上最大的特點為其分子中含有的甘氨酸基團。由于N原子孤對電子的作用，其周邊呈親正電荷基團。在溶液條件下，為疏陰離子表面活性劑。在本文前述的草甘膦異丙胺鹽SL制劑中，篩選了脂肪胺聚氧乙烯醚類表面活性劑，它們都是呈弱陽離子活性的非離子表面活性劑，分子的電極性由N原子引起，與草甘膦異丙胺鹽在分子結(jié)構(gòu)上有獨特的親和點，故在水溶液中既能增溶又起到優(yōu)秀的潤濕作用。在草甘膦高濃度鉀鹽SL制劑中，此親正電荷基團的傾向更為強烈，而原使用的脂肪胺聚氧乙烯醚類表面活性劑已不能勝任，甚至在冷儲中會析出大量結(jié)晶。此時，只有選用電極性更強的陽離子或兩性表面活性劑始可。
另一個開發(fā)使用此類表面活性劑制劑產(chǎn)品是百草枯水劑。百草枯分子結(jié)構(gòu)中的主要部分為聯(lián)吡啶，它富集正電荷的能力遠強于草甘膦，其表現(xiàn)為顯著的堿性，由此形成了百草枯陽離子。在所有百草枯鹽水劑的配方篩選中，多選用適當?shù)年栯x子或兩性離子與非離子表面活性劑復(fù)配作為噴施助劑，其藥物傳遞的效果最好。
筆者在“農(nóng)藥除草劑制劑的共性技術(shù)問題”一文中對以上2個案例已作過較為詳細的敘述。本文僅論及更廣泛的陽離子和兩性離子表面活性劑在農(nóng)藥制劑中的應(yīng)用機會。
世界農(nóng)藥經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化原藥品種已有600多個。在產(chǎn)品化學(xué)方面，早已突破了初期以苯環(huán)為結(jié)構(gòu)母體的格局。在現(xiàn)有品種中，雜環(huán)類化合物已占2/3以上，其中含N的雜環(huán)類農(nóng)藥占一半以上。在此類農(nóng)藥的分子中，都存在著不同程度電極性。其中表現(xiàn)強烈者會在宏觀上呈現(xiàn)弱堿或弱酸性，且有成鹽趨勢。在它們的水基化制劑開發(fā)中，尤其是中、高濃度制劑的配方篩選中，更適宜使用陽離子和中性離子表面活性劑。
另一個賦予應(yīng)用機會的領(lǐng)域是生物農(nóng)藥制劑。許多生物農(nóng)藥的母藥中含有帶大量正電荷的粒子，其來源有三：一是有效成分本身是糖，例如寡糖類生物農(nóng)藥；二是有效成分本身是蛋白質(zhì)，例如病毒類生物農(nóng)藥，而糖和蛋白質(zhì)往往本身就富集了正電荷；二是母藥中帶有發(fā)酵過程中的培養(yǎng)基成分和生物體的排泄物（主要成分糖和蛋白質(zhì)），例如木霉菌母藥和井岡霉素母藥等。多數(shù)情況下，陰離子表面活性劑在它們的水基化制劑中已成絮凝劑，適當?shù)剡x用陽離子和兩性離子表面活性劑會獲得良好的效果。
總體上看，陽離子和兩性離子表面活性劑所呈現(xiàn)的表面活性較低，故在使用中宜與非離子表面活性劑復(fù)配以發(fā)揮綜合效應(yīng)。目前，商品化的兩性和陽離子表面活性劑品種較少，分別為甜菜堿型和季銨鹽型。它們的結(jié)構(gòu)并不像當初開發(fā)農(nóng)乳系列那樣為農(nóng)藥制劑量身定制，故與農(nóng)藥活性物的親和程度不強。其結(jié)構(gòu)圖中待定的R-基團為今后的新品開發(fā)留下了空間。農(nóng)藥制劑期待著此類表面活性劑的進一步創(chuàng)新。
5.2 前途無量的陰離子表面活性劑的創(chuàng)新
陰離子表面活性劑在農(nóng)藥制劑中有著不可替代的重要作用。在傳統(tǒng)的農(nóng)藥乳油中，它賦予了產(chǎn)品卓越的自發(fā)乳化性。在乳化系統(tǒng)、懸浮系統(tǒng)中由于陰離子表面活性劑的加入，使制劑能形成雙電層，由此產(chǎn)品呈現(xiàn)卓著的物理穩(wěn)定性能。然而，在現(xiàn)有的農(nóng)用表面活性劑中，可供選用的陰離子產(chǎn)品系列還不多，有些產(chǎn)品則序列不全。
5.2.1 為進一步改善和開發(fā)植物油基制劑，需加強陰離子表面活性劑的創(chuàng)新
植物油基制劑對部分農(nóng)藥品種能起到改善傳導(dǎo)、提高生物利用度和藥物安全性能等多方面的作用，為此，近10多年來全球發(fā)展十分迅速。除植物油基乳油、油懸浮劑（OF）外，尤以可分散油懸浮劑（OD）最為突出。從總體上看，此類制劑產(chǎn)品的水中自動乳化分散和物理穩(wěn)定性都遠未達到現(xiàn)有其他液態(tài)制劑如EC、SC和EW等的技術(shù)水平。究其原因，主要是表面活性劑不配套。這是由于許多研究者將精力集中到選擇合適的乳化劑上，引用了一批在其他行業(yè)表現(xiàn)優(yōu)秀的植物油品乳化劑，使產(chǎn)品的乳化性能有所改善，但仍無法滿足農(nóng)藥制劑的要求，以至于不甚配套。再深究，由于農(nóng)藥行業(yè)與其他行業(yè)不同，農(nóng)藥制劑不僅需要優(yōu)秀的乳化結(jié)果，還需要滿意的乳化過程可在水中迅速自動分散乳化，而其他行業(yè)對乳化過程無此要求。其實，此類制劑的成功與否，其關(guān)鍵助劑須有一個合適的陰離子表面活性劑。這種陰離子表面活性劑需要同時具備以下3個基本條件：① 親油基團與介質(zhì)油和活性物都應(yīng)具備很好的親合能力；② 油水界面活性較強；③ HLB值比介質(zhì)油低2～3。這樣的陰離子表面活性劑將會在制劑系統(tǒng)中既可調(diào)節(jié)HLB總平衡又起到分散劑的作用，它在稀釋使用時起自動分散乳化作用。國外有人將磺基琥珀酸鹽二脂肪醇酯類表面活性劑用于此類制劑，在以油酸甲酯或礦物油為介質(zhì)的相關(guān)制劑中取得一定的效果，但對HLB值更低的植物油如菜油和大豆油等則不能相配。植物油基農(nóng)藥制劑有著很廣泛的市場前景，人們期待著相應(yīng)的新型陰離子表面活性劑的創(chuàng)新開發(fā)。
5.2.2 需要開發(fā)高HLB值的陰離子乳化劑
按照新的藥物傳遞技術(shù)的理念，把具備潤濕、滲透、展著功能的噴施助劑直接加入到產(chǎn)品制劑中是近10多年來世界農(nóng)藥制劑開發(fā)的新趨勢，尤其是某些除草劑，通過加入噴施助劑，使藥劑增效顯著，生物利用度大幅提高。這些添加成分一般為植物油、改性的植物油或具備潤濕、滲透功能的非離子表面活性劑，它們的HLB值一般為8～13，加入的量多在10%以上。這樣做成的制劑產(chǎn)品不僅依然具有卓越的流動性、自動分散性和物理穩(wěn)定性，其技術(shù)難度已超過了劑型技術(shù)本身。在EW制劑中，加入后要統(tǒng)一達到HLB的平衡。在SC中，則以EW形式加入，實際使用的是SE制劑技術(shù)。問題是加入如此多的較低HLB值的添加成分，將需更多的高HLB值的乳化劑相匹配。若只追求滿足這一要求，就會因使制劑總體加入的乳化劑過多，而使制劑出現(xiàn)膏化或成半微乳狀態(tài)，導(dǎo)致制劑失敗。在此加工中許多成功的經(jīng)驗表明，一是選用合適的陰離子乳化劑作為乳化粒子的外層，比其他類型乳化劑在降粘方面的效果更好，這是由于在宏觀上微粒間近距離的靜電排斥作用比單純的空間位阻作用更能保持制劑的流動性。二是選用了HLB值為20～30或以上的多功能陰離子表面活性劑。這就使表面活性劑的總體用量顯著減少，避免了膏化或半微乳化，使制劑獲得成功。
添加噴施助劑可使制劑產(chǎn)品藥效顯著提升，其市場正在快速增長。適時開發(fā)相應(yīng)的高HLB值的陰離子表面活性劑商機誘人。

5.2.3 含N的陰離子潤濕劑值得發(fā)展
在高含量WG和SC等劑型產(chǎn)品配方開發(fā)的過程中，潤濕劑與活性物化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)度顯得尤為敏感。此種情況下，以選擇陰離子型為佳。農(nóng)藥原藥為含N的雜環(huán)化合物時，含N的陰離子型潤濕劑在其中往往表現(xiàn)出優(yōu)秀的配伍性。N-甲基脂肪酰牛磺酸鹽類（如油酰-N-甲基�；撬徕c）、N-烷基酰肌氨酸類等在農(nóng)用表面活性劑中還很少出現(xiàn)，建議引入和開發(fā)這類助劑。
5.3 高分子、多功能表面活性劑的開發(fā)大有作為
5.3.1 需進一步改進聚羧酸鹽類高分子表面活性劑的性能
EO-PO嵌段共聚類和聚羧酸鹽類高分子表面活性劑在SC、SE、EW及WG等制劑產(chǎn)品中已顯示出多種獨特的優(yōu)點，推廣前景甚好。但是聚羧酸鹽類表面活性劑在部分高含量WG的使用中也存在某些缺點：一是對生產(chǎn)機械排出熱量的耐受性能較差，而使產(chǎn)品出現(xiàn)不崩解顆粒，造成小試與大生產(chǎn)結(jié)果不一致。二是個別產(chǎn)品潤水性能差，需較長時間漂浮水面后才能崩解下沉。值得重視的是市售的產(chǎn)品都出現(xiàn)過程度不同的此類情況。這說明聚羧酸鹽類高分子表面活性劑的性能需要進一步改進。對此建議：① 在分子結(jié)構(gòu)上改造，添加耐熱基團。對已分別加入馬來亞酸酐和苯乙烯基等的共聚產(chǎn)品，按添加的比例制成序列化產(chǎn)品，以滿足不同情況的需要。當然還應(yīng)重視篩選更好的耐熱基團加入。② 產(chǎn)品潤水性能差，多為產(chǎn)品受熱干燥后，高分子助劑堵塞了產(chǎn)品表面空隙所致。建議在鏈狀高分子側(cè)適當安排親水基團或?qū)π纬呻x子型結(jié)構(gòu)的基團加以改進。當然所有的改進都要依靠表面活性劑專家的創(chuàng)新。

5.3.2 多功能表面活性劑開發(fā)大有作為
制劑技術(shù)的發(fā)展，勢必要求表面活性劑承擔多項功能，為此，必須加緊開發(fā)多功能表面活性劑。例如兼具高分子和離子型功能的表面活性劑、新的兩性表面活性劑和兼?zhèn)浔砻婊钚詣┕δ艿男滦腿軇┑�，它們都會在制劑的技術(shù)進步中發(fā)揮重要作用。表l即為一個使用高分子、陰離子型新乳化劑的EW配方，此系一個含有大量增效成分的某除草劑制劑。
表1 含有大量增效成分的某除草劑EW制劑配方

除草劑原藥（含安全劑）	11.1
溶劑油SOLVESSO 150	33
醇醚類噴施助劑	12.6
乳化劑EL40	1
多功能高分子乳化劑L	2.2
抗凍劑	8
消泡劑	0.2
去離子水	補足100

上述樣品若不用多功能高分子乳化劑L，而改用一般乳化劑，所需的乳化劑數(shù)量則為現(xiàn)用量的3倍多才能達到HLB平衡，但此時產(chǎn)品已膏化。上述配方制得的樣品稀釋200～2,000倍，測得表面張力為28～30 mN/m。若在產(chǎn)品中不添噴施助劑，按傳統(tǒng)思路制得的水乳劑樣品，在同樣的稀釋倍數(shù)范圍內(nèi)，表面張力為38～41 mN/m。

5.4 烷基酚聚氧乙烯醚的替代是非離子表面活性劑創(chuàng)新的一個重要課題

烷基酚聚氧乙烯醚類助劑已成為人類環(huán)境外源激素的主要來源。壬基酚和辛基酚聚氧乙烯醚也是使用量最大的農(nóng)用表面活性劑品種之一，它們在我國的禁用趨勢已無法逆轉(zhuǎn)。制劑開發(fā)者在配方研究中盡量用脂肪醇聚氧乙烯醚加以替代是一個主動的選擇，但這樣的替代并非在所有場合都能奏效。篩選可替代的親油基團是表面活性劑研究者的歷史任務(wù)。
當代農(nóng)藥制劑已成為現(xiàn)代新型材料技術(shù)的分支之一，在過去其與表面活性劑技術(shù)互動開發(fā)，共同發(fā)展。現(xiàn)在和將來，兩者的關(guān)系將更為密切。社會需要最安全的藥物傳遞技術(shù)，而這一切離不開農(nóng)用表面活性劑的不斷開發(fā)和創(chuàng)新。