2012—2016年專(zhuān)利過(guò)期農(nóng)藥品種點(diǎn)評(píng)——啶酰菌胺

　啶酰菌胺為琥珀酸脫氫酶抑制劑 (SDHI)，該類(lèi)殺菌劑近年來(lái)發(fā)展勢(shì)頭迅猛。在其他各類(lèi)殺菌劑2008年大多顯示拐點(diǎn)或筑頂時(shí)，琥珀酸脫氫酶抑制劑全然不受周邊環(huán)境的影響，描繪了一個(gè)單邊上揚(yáng)的漂亮走勢(shì)。近幾年更是新品涌現(xiàn)，氟吡菌酰胺 (fluopyram，Luna，拜耳，2億歐元的峰值銷(xiāo)售額)、bixafen (拜耳，Xpro，3億歐元的峰值銷(xiāo)售額)、氟唑菌苯胺 (penflufen，拜耳)、氟唑環(huán)菌胺 (sedaxane，先正達(dá))、benzovindiflupyr (Solatenol，先正達(dá))、isopyrazam (IZM，開(kāi)發(fā)代號(hào)520，先正達(dá))、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad，Xemium，巴斯夫，年峰值銷(xiāo)售額4億歐元) 和吡噻菌胺 (penthiopyrad，三井化學(xué)發(fā)現(xiàn)，與杜邦公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)) 等紛紛亮相。 　　
  
　　拜耳的氟吡菌酰胺 (Luna) 將用于70多種作物上，防治包括灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等在內(nèi)的許多病害，其峰值銷(xiāo)售額達(dá)2億歐元；氟吡菌酰胺還促進(jìn)了拜耳與食品鏈伙伴的合作，因?yàn)樗�提高了收獲產(chǎn)品的可儲(chǔ)存性，延長(zhǎng)了這些產(chǎn)品的貨架壽命，這是氟吡菌酰胺巨大的收益源泉。2011年在琥珀酸脫氫酶抑制劑類(lèi)殺菌劑中位列第三的bixafen是拜耳作物科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的吡唑酰胺類(lèi)殺菌劑，拜耳對(duì)其期望的峰值銷(xiāo)售額為3億歐元，2010年起步于英國(guó)的bixafen目前正廣泛地占領(lǐng)市場(chǎng)，該產(chǎn)品將躋身拜耳公司的重磅產(chǎn)品之列；繼bixafen之后，拜耳又開(kāi)發(fā)了氟唑菌苯胺，其系列產(chǎn)品將在世界上40多個(gè)國(guó)家登記。

　　表1  2011年琥珀酸脫氫酶抑制劑類(lèi)殺菌劑中銷(xiāo)售額前5位的品種

有效成分	上市時(shí)間/年	銷(xiāo)售額/億美元	占比	主要開(kāi)發(fā)公司
啶酰菌胺	2003	3.40	58.5%	巴斯夫
萎銹靈	1966	0.75	12.9%	科聚亞、拜耳
bixafen	2010	0.60	10.3%	拜耳作物科學(xué)
噻呋酰胺	1997	0.45	7.8%	日產(chǎn)化學(xué)
氟酰胺	1984	＜0.30		日本農(nóng)藥

  
　　2013年一季度，先正達(dá)種子處理劑增長(zhǎng)了21%，其中領(lǐng)軍增長(zhǎng)的品種是以氟唑環(huán)菌胺為有效成分的種子處理劑Vibrance，這個(gè)季度，Vibrance在北美市場(chǎng)的銷(xiāo)售額超過(guò)了5000萬(wàn)美元，單品、單季在單個(gè)地區(qū)市場(chǎng)即取得如此大的銷(xiāo)售額，怎能不令人刮目相看？氟唑環(huán)菌胺是先正達(dá)公司開(kāi)發(fā)的專(zhuān)用種子處理劑中的第一個(gè)有效成分，它以保護(hù)作用為主，先正達(dá)將其加入到許多市場(chǎng)領(lǐng)先的種子處理劑中，以進(jìn)一步增強(qiáng)產(chǎn)品的保護(hù)和保健作用。它對(duì)難以檢測(cè)的、侵襲性病原菌絲核菌特別有效，是先正達(dá)確立其在種子處理劑領(lǐng)域領(lǐng)先地位的重要產(chǎn)品。

　　Benzovindiflupyr對(duì)亞洲大豆具有杰出防效，持效期長(zhǎng)，先正達(dá)就此產(chǎn)品與杜邦獲第五屆Agrow Awards最佳創(chuàng)新化學(xué)獎(jiǎng)的殺菌劑oxathiapiprolin簽署了全球相互授權(quán)協(xié)議，這是兩公司繼7年前關(guān)于啶氧菌酯和氯蟲(chóng)苯甲酰胺協(xié)議后的又一項(xiàng)技術(shù)授權(quán)協(xié)議。2013年4月1日，先正達(dá)的IZM在歐盟正式登記。該產(chǎn)品對(duì)小麥銹病和大麥銹腐病的防效均優(yōu)于氟環(huán)唑，田間施藥7 w后仍表現(xiàn)出明顯效果，其保護(hù)期要比三唑類(lèi)殺菌劑長(zhǎng)2 w左右。

　　在琥珀酸脫氫酶抑制劑的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中能同時(shí)見(jiàn)證先正達(dá)、拜耳、巴斯夫和杜邦等農(nóng)藥巨頭忙碌的身影，該類(lèi)產(chǎn)品必將成為殺菌劑市場(chǎng)增長(zhǎng)的重要引擎，同時(shí)也應(yīng)成為我國(guó)農(nóng)藥企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的殺菌劑領(lǐng)域。

　　第一個(gè)上市的甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑醚菌酯、擁有10億歐元峰值銷(xiāo)售潛能的吡唑醚菌酯都出自巴斯夫的手筆，這讓我們將甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑與巴斯夫緊緊聯(lián)系在一起。其實(shí)，早在1974年，巴斯夫就發(fā)現(xiàn)了酰胺類(lèi)化合物的活性，并對(duì)這類(lèi)化合物進(jìn)行持續(xù)研究。2003年引入市場(chǎng)的廣譜殺菌劑啶酰菌胺即誕生于公司對(duì)酰胺類(lèi)化合物的孜孜追求，啶酰菌胺將有信心為公司帶來(lái)超過(guò)3億歐元的年峰值銷(xiāo)售額。

　　啶酰菌胺的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)

　　啶酰菌胺為吡啶酰胺類(lèi)化合物，它是由巴斯夫1992年發(fā)現(xiàn)、2002年首次登記的琥珀酸脫氫酶抑制劑 (SDHI) 類(lèi)殺菌劑。該類(lèi)殺菌劑在2011年的銷(xiāo)售額為5.81億美元，啶酰菌胺在其中占據(jù)了58.52%的份額，它以遙遙領(lǐng)先之勢(shì)居于首位，在全球殺菌劑市場(chǎng)列于第11位。

　　這張看似平靜的榜單（表1）將隨著眾多同類(lèi)產(chǎn)品的加盟而迅速活躍起來(lái)，啶酰菌胺似乎已經(jīng)感覺(jué)到環(huán)境的脅迫。

　　表2   啶酰菌胺的銷(xiāo)售額 (億美元)

時(shí)間/年	2003	2004	2005	2007	2009	2010	2011
銷(xiāo)售額	上市	0.02*	1.05	1.70	2.80	2.95	3.40
增長(zhǎng)率				+61.90% (07/05兩年)	+64.71% (09/07兩年)	+5.36% (10/09)	15.25% (11/10)
* 根據(jù)增長(zhǎng)率計(jì)算而來(lái)。

  
　　2003年上市的啶酰菌胺，2005年便取得了1.05億美元的銷(xiāo)售額，僅用2周年的時(shí)間即步入了上億美元產(chǎn)品之列，實(shí)屬罕見(jiàn)；2007年其銷(xiāo)售額為1.70億美元，較2005年增長(zhǎng)61.90%；2009年啶酰菌胺的銷(xiāo)售額為2.80億美元，較2007年再次收獲64.71%的增幅，位列當(dāng)年殺菌劑市場(chǎng)的第9位，同時(shí)居于巴斯夫公司前10大產(chǎn)品排行榜的第5位，2004—2009年復(fù)合年增長(zhǎng)率高達(dá)168.7%，為此期間增長(zhǎng)最快的品種；2010年啶酰菌胺的銷(xiāo)售額為2.95億美元；2011年為3.40億美元，同比增長(zhǎng)15.25%。

　　啶酰菌胺主要由巴斯夫銷(xiāo)售，拜耳作物科學(xué)公司在歐洲、北美和南美市場(chǎng)上銷(xiāo)售，紐發(fā)姆也參與啶酰菌胺的銷(xiāo)售工作。

　　啶酰菌胺有多個(gè)復(fù)配產(chǎn)品，配伍也多為巴斯夫自家產(chǎn)品。其中與吡唑醚菌酯的復(fù)配起到了最佳補(bǔ)充作用。

　　2002年，巴斯夫公司首先在智利、韓國(guó)和英國(guó)登記啶酰菌胺；2003年在巴西、加拿大、德國(guó)和美國(guó)登記和上市。其后登記和上市的國(guó)家有：澳大利亞、阿根廷、日本、中國(guó)、意大利、法國(guó)和西班牙等。時(shí)至2007年，啶酰菌胺已在世界上50多個(gè)國(guó)家登記用于100多種作物上防治80多種病害。其登記速度堪比杜邦的氯蟲(chóng)苯甲酰胺。

　　2003年7月21日，美國(guó)環(huán)保署批準(zhǔn)登記啶酰菌胺，同年上市。EPA認(rèn)為，啶酰菌胺可能有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，但目前還沒(méi)有足夠的資料用來(lái)評(píng)估。

　　2008年8月1日，啶酰菌胺作為新有效成分列入歐盟農(nóng)藥登記條例 (1107/2009) 已登記有效成分名單，有效期至2018年7月31日。

　　啶酰菌胺的化合物專(zhuān)利

　　2012年11月6日，啶酰菌胺在歐洲的專(zhuān)利期滿(mǎn)；其在美國(guó)的專(zhuān)利和在中國(guó)的行政保護(hù)巧合于2012年11月9日屆滿(mǎn)。啶酰菌胺在美國(guó)的登記資料保護(hù)期終止于2013年7月20日；其在歐盟的資料將保護(hù)至2018年7月31日。

　　啶酰菌胺的作用機(jī)理及其應(yīng)用

　　前面已多次提及，啶酰菌胺為琥珀酸脫氫酶抑制劑，它具有優(yōu)異的預(yù)防作用、一定的治療效果，并呈現(xiàn)卓越的耐雨水沖刷和持效性。

　　啶酰菌胺為廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，它可以防治果蔬和其他作物上由子囊菌和半知菌引起的病害。該產(chǎn)品可以通過(guò)木質(zhì)部向頂傳輸至植株的葉尖和葉緣；它還具有滲透作用；不過(guò)，其熏蒸作用很小。目前，啶酰菌胺主要通過(guò)莖葉噴霧，用藥量為100～1200 g a.i./hm2。啶酰菌胺也可以用于種子處理，巴斯夫?qū)υ擃I(lǐng)域市場(chǎng)非常期待。

　　啶酰菌胺用于防治葡萄、草坪、果樹(shù)、蔬菜、大豆、豆類(lèi)作物、油菜、花生、番茄、草莓、黃瓜、咖啡、馬鈴薯和觀賞植物等的白粉病、褐腐病、葉斑病、灰霉病、菌核病以及由鏈格孢菌等引起的病害。也以復(fù)配制劑用于谷物、葡萄、花生和馬鈴薯等可耕作物上。

　　啶酰菌胺的市場(chǎng)前景

　　啶酰菌胺具有優(yōu)異的預(yù)防作用，并有一定的治療效果，2007年即已用于100多種作物上防治80多種病害，是吡唑醚菌酯的最好補(bǔ)充。

　　啶酰菌胺在歐美和中國(guó)等眾多市場(chǎng)的專(zhuān)利及行政保護(hù)皆已到期，其目前超過(guò)3億美元的銷(xiāo)售額、超過(guò)3億歐元的峰值銷(xiāo)售目標(biāo)或?qū)⒁�發(fā)眾多非專(zhuān)利產(chǎn)品生產(chǎn)商參與到它的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中來(lái)，從而推動(dòng)它的競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)。不過(guò)，該產(chǎn)品仍在尋求證據(jù)支持的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)以及欠佳的治療作用可能會(huì)牽制該產(chǎn)品進(jìn)一步?jīng)_高。

　　巴斯夫?qū)Υ俗匀涣巳缰刚�，她在�?duì)啶酰菌胺進(jìn)一步優(yōu)化的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了殺菌劑氟唑菌酰胺 (Xemium)，它彌補(bǔ)了啶酰菌胺的不足，武裝了很好的治療作用，且應(yīng)用范圍擴(kuò)大至中耕作物。研究表明，Xemium比市售的酰胺類(lèi)殺菌劑具有更好的活性，該產(chǎn)品無(wú)論在活性、多功能性，還是在內(nèi)吸性和耐雨水沖刷性等方面都為現(xiàn)代殺菌劑建立了新標(biāo)桿，巴斯夫已于2012年在阿根廷首先上市Xemium，并迅速推向全球市場(chǎng)。公司打算將氟唑菌酰胺引入50多個(gè)國(guó)家，用于100多種作物上，其年峰值銷(xiāo)售額超過(guò)4億歐元。目前，巴斯夫已在氟唑菌酰胺的生產(chǎn)廠投資大幾千萬(wàn)歐元，以對(duì)公司的發(fā)展戰(zhàn)略形成支撐。

　　琥珀酸脫氫酶抑制劑已從殺菌劑中脫穎為一匹黑馬，先正達(dá)、拜耳、巴斯夫和杜邦等農(nóng)藥大佬都在以杰出產(chǎn)品造濃該類(lèi)殺菌劑的快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。