近年新上市及開發(fā)的新農(nóng)藥品種揭秘

為了適應(yīng)不斷發(fā)展的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)需要，也為了盡快解決傳統(tǒng)農(nóng)藥的毒性、抗性及對(duì)環(huán)境影響等問(wèn)題，盡管新農(nóng)藥開發(fā)難度越來(lái)越高，但人們?nèi)曰ㄙM(fèi)了大量人力、物力、耗用了極大的精力，依然孜孜不倦地從事新農(nóng)藥的開發(fā)，并不斷有不少新農(nóng)藥問(wèn)世，其中也有不少結(jié)構(gòu)新穎，或作用機(jī)制獨(dú)特的新農(nóng)藥系列或品種。如具雙酰胺結(jié)構(gòu)的、以魚尼汀受體為作用對(duì)象的殺蟲劑類別；又如以琥珀酸脫氫酶為作用靶標(biāo)的新殺菌劑類別；以及在除草劑中，雖然草甘膦和草銨膦為已使用了幾十年的傳統(tǒng)品種，仍有不少人進(jìn)行深入的改造，也出現(xiàn)了新的草甘膦或草銨膦類似品種。另外，人們還對(duì)存在某些不足的殺蟲劑進(jìn)行改進(jìn)、修飾以彌補(bǔ)其不足，如新煙堿類殺蟲劑等。以下僅就三大類別的農(nóng)藥品種分別予以闡述。

1 琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的形成及品種發(fā)展
1.1 琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑是繼甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑后，又開發(fā)的具有新穎作用機(jī)制的一類農(nóng)用殺菌劑。20世紀(jì)90年代中期甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的問(wèn)世，是農(nóng)用殺菌劑發(fā)展史上一座里程碑，在各大類農(nóng)藥中，殺菌劑是最容易產(chǎn)生抗性的類別。為此，人們必須不斷開發(fā)結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制新穎的殺菌劑。在殺菌劑發(fā)展史中，苯并咪唑類（代表品種有多菌靈、甲基硫菌靈）、三唑類（代表品種如粉銹寧、戊唑醇等），為具有歷史性意義的殺菌劑類別。但由于長(zhǎng)期使用，不少病菌對(duì)這些類別殺菌劑產(chǎn)生嚴(yán)重抗性。為此，先正達(dá)等公司開發(fā)了以嘧菌酯為代表的新型殺菌劑，并迅速發(fā)展。由于廣泛應(yīng)用，不久也發(fā)生了抗性。

鑒此，人們從結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制進(jìn)行新穎殺菌劑的開發(fā)，以彌補(bǔ)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑之不足。不少公司以她們?cè)?0世紀(jì)60~80年代開發(fā)的酰胺類殺菌劑如萎銹靈、滅銹胺、氟酰胺等殺菌劑品種為先導(dǎo)切入點(diǎn)，進(jìn)行新殺菌劑的研發(fā)。上述3個(gè)殺菌劑都有一個(gè)共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——即芳基酰胺結(jié)構(gòu)。不少農(nóng)藥科學(xué)工作者以此著手，開發(fā)了一批具此結(jié)構(gòu)，并有十分良好殺菌活性的新穎殺菌劑品種，并于21世紀(jì)形成了新的殺菌劑類別。

1.2 芳基酰胺類殺菌劑的作用機(jī)制 激起人們對(duì)芳基酰胺類殺菌劑開發(fā)熱情，得益于對(duì)此類殺菌劑新穎作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)及它們特異的生物活性，特別是對(duì)擔(dān)子菌的活性。

眾所周知，呼吸鏈的電子傳遞系統(tǒng)是農(nóng)藥主要作用靶標(biāo)的重要途徑，也是殺菌劑主要作用靶標(biāo)之一。

業(yè)已知曉，琥珀酸是生物TCA循環(huán)中的基質(zhì)，是病原菌呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)中復(fù)合體Ⅰ、復(fù)合體Ⅱ及經(jīng)CoQo至復(fù)合體Ⅲ必不可少的物質(zhì)。而甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑通過(guò)阻礙病原菌復(fù)合體Ⅲ，從而破壞呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)而致效；多數(shù)芳基酰胺類殺菌劑即為通過(guò)對(duì)病原菌抑制呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)中復(fù)合體Ⅱ發(fā)揮作用，也就是通過(guò)抑制琥珀酸脫氫酶至復(fù)合體的合成阻礙病原菌呼吸而發(fā)揮作用。

雖然，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑與芳基酰胺類殺菌劑均作用于病原菌的呼吸鏈、電子傳遞系統(tǒng)中，但后者則主要作用于琥珀酸脫氫酶上，故它與甲氧基丙烯酸酯類有不同的作用機(jī)制。當(dāng)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑發(fā)生抗性時(shí)，芳基酰胺類殺菌劑就成為有效、理想的替代品，使它們繼甲氧基丙烯酸酯類后成為新的殺菌劑類別。由于近年來(lái)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的迅速發(fā)展，為對(duì)付抗性也促使了芳基酰胺類殺菌劑迅猛發(fā)展。

1.3芳基酰胺類殺菌劑的品種變化沿革 早在1966年即已知曉芳基酰胺類殺菌劑的作用機(jī)制，而最早的此類殺菌劑品種也誕生于20世紀(jì)60年代。但是，真正形成SDHI系列，并迅速發(fā)展是在近幾年才對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。表1為芳基酰胺類殺菌劑品種的發(fā)展變化情況。

表1 芳基酰胺類殺菌劑品種變化情況

上市年份	品種
20世紀(jì)60年代～70年代	防霉胺、萎銹靈、鄰酰胺、吡喃靈、氧化萎銹靈、環(huán)菌胺、拌種胺
20世紀(jì)80年代	滅銹胺、氟酰胺、麥銹靈
20世紀(jì)90年代后	呋吡菌胺、吡噻菌胺、啶酰菌胺、氟唑環(huán)菌胺、氟唑菌苯胺、氟唑菌酰胺、氟吡菌酰胺
正在開發(fā)的	bixafen、benzobindiflupyr、isopyrazam

2 魚尼汀受體作用劑類殺蟲劑的開發(fā)
目前魚尼汀受體作用劑類殺蟲劑均具有雙酰胺的結(jié)構(gòu)此類殺蟲劑是繼新煙堿類殺蟲劑后為殺蟲劑開發(fā)的又一里程碑，也是人類在新殺蟲劑創(chuàng)制中一個(gè)創(chuàng)舉，此類殺蟲劑已成為人們開發(fā)的熱點(diǎn)。

2.1魚尼汀受體作用劑類殺蟲劑的作用機(jī)制 雙酰胺類殺蟲劑主要作用于昆蟲體內(nèi)的魚尼汀受體。該類藥劑進(jìn)入昆蟲體內(nèi)后，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞中魚尼汀受體活化，使內(nèi)源鈣離子庫(kù)的鈣離子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致昆蟲死亡。鑒于魚尼汀受體是一個(gè)對(duì)胞內(nèi)鈣離子的釋放具有調(diào)控作用的四聚體通道蛋白，對(duì)昆蟲肌肉運(yùn)動(dòng)控制起著十分關(guān)鍵的作用。由于該類藥劑能選擇性地調(diào)節(jié)擾亂通道中鈣離子的釋放，從而破壞肌肉細(xì)胞收縮中對(duì)鈣離子的需求，阻礙了肌肉進(jìn)一步收縮，致使害蟲停止取食、失卻活力、出現(xiàn)回吐、肌肉麻痹等中毒癥狀，最終死亡。

2.2 魚尼汀受體作用劑類殺蟲劑的結(jié)構(gòu)特征及品種發(fā)展 現(xiàn)已得知，雙酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)是至今為止開發(fā)的魚尼汀作用劑類殺蟲劑的基本結(jié)構(gòu)特征。最早的此類殺蟲劑為日本農(nóng)藥公司開發(fā)的氟蟲雙酰胺。以后，美國(guó)杜邦公司根據(jù)氟蟲雙酰胺的結(jié)構(gòu)開發(fā)了同具雙酰胺基的鄰甲酰氨基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的魚尼汀受體作用劑類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺，圖4即為此3個(gè)雙酰胺類殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

由于上述3個(gè)雙酰胺類殺蟲劑的成功開發(fā)，更由于此類殺蟲劑超高的殺蟲效果、極高的安全性及獨(dú)特的作用機(jī)制，激起了其他公司對(duì)此類殺蟲劑開發(fā)熱點(diǎn)。并研發(fā)了一批具有卓著殺蟲活性的雙酰胺類殺蟲劑。同樣，我國(guó)也有不少研究院（所）和大學(xué)也研發(fā)了一批此類化合物。

2.2.1國(guó)外公司研發(fā)的雙酰胺類殺蟲劑 從世界超級(jí)大公司研發(fā)的此類化合物看，它們均圍繞雙酰胺的結(jié)構(gòu)，但僅有局部變化。

先正達(dá)公司除了與杜邦公司合作進(jìn)行氯蟲苯甲酰胺的制劑及混劑的銷售外，自身也進(jìn)行了此類殺蟲劑的創(chuàng)制，其中圖5所示化合物為該公司開發(fā)的雙酰胺類殺蟲劑中，引人關(guān)注的化合物。先正達(dá)公司研發(fā)的此類品種保持了日本農(nóng)藥公司的N-吡啶基吡唑的結(jié)構(gòu)，僅將吡唑基上的酰胺基取代的芳基進(jìn)行了變換，改成了萘基、喹啉基或苯并呋喃基及苯并吡唑基等。也有在另一酰胺基氮原子上連接了亞磺酰胺基。拜耳公司通過(guò)與第一個(gè)此類殺蟲劑——氟蟲雙酰胺的開發(fā)者——日本農(nóng)藥公司合作，在此殺蟲劑的銷售上獲得很大利益。從結(jié)構(gòu)上，拜耳公司借鑒了日本農(nóng)藥公司鄰苯二酰胺的結(jié)構(gòu)，通過(guò)在一酰胺基上連接甲磺�；�或綴入了杜邦公司開發(fā)的氯蟲苯甲酰胺中吡唑基團(tuán)或三唑基團(tuán)等成功研發(fā)了一批雙酰胺類殺蟲化合物。

2.2.2我國(guó)研究院所研發(fā)的雙酰胺類殺蟲劑 自雙酰胺類殺蟲劑問(wèn)世后，我國(guó)眾多的農(nóng)藥研發(fā)單位均投入了此類殺蟲劑的創(chuàng)制，包括沈陽(yáng)化工研究院、湖南化工研究院、浙江化工研究院、江蘇農(nóng)藥研究所、華東理工大學(xué)、貴州大學(xué)、上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院等，這些單位均以氯蟲苯甲酰胺的N-氯代吡啶基吡唑?yàn)榛�本母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。唯有華東理工大學(xué)藥物所設(shè)計(jì)合成的圖8所示化合物，與其他研發(fā)的雙酰胺類殺蟲化合物有較大區(qū)別。

3幾個(gè)新開發(fā)值得關(guān)注的農(nóng)藥品種
除了開發(fā)結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制新穎的農(nóng)藥品種外，人們還對(duì)一些具有卓著效果，但在毒性、環(huán)境等存在某些問(wèn)題的農(nóng)藥類別或品種進(jìn)行改造或應(yīng)用上的研究，開發(fā)了一批或?qū)Νh(huán)境安全、或能擴(kuò)展應(yīng)用范圍、或能減少用量提高藥效的品種。本文筆者就認(rèn)為有一定發(fā)展前途的品種予以介紹。

3.1殺菌劑
3.1.1葉菌唑和種菌唑
葉菌唑和種菌唑均為三唑類殺菌劑，它們的結(jié)構(gòu)式十分相似，僅在環(huán)戊基上取代基不一樣。葉菌唑?yàn)榄h(huán)戊基2-位上由2個(gè)甲基取代，而種菌唑上則由異丙基取代。該2個(gè)殺菌劑均由日本吳羽公司所開發(fā)。葉菌唑通過(guò)莖葉處理用于麥類防治銹病、白粉病、穎枯病等多種麥類重大病害。為了解決其他殺菌劑抗性等問(wèn)題，巴斯夫公司收購(gòu)了該劑并在麥類病害防治中得到了很好的應(yīng)用，使之成為超級(jí)大品種。

種菌唑主要用于水稻，通過(guò)種子處理防治水稻惡苗病、稻瘟病等病害及防治其他作物種傳病害。隨著種子處理劑市場(chǎng)的不斷發(fā)展，引起人們對(duì)該劑關(guān)注。最近，拜耳公司收購(gòu)了該殺菌劑，毫無(wú)疑問(wèn)其將得到迅猛發(fā)展。

3.1.2苯噻菌胺酯
該殺菌劑系由日本組合化學(xué)與拜耳公司共同開發(fā)的氨基酰胺類殺菌劑，作用機(jī)制尚在研究中，估計(jì)為細(xì)胞壁合成抑制劑。該劑被推薦用于果樹、蔬菜防治疫病、霜霉病等。鑒于此殺菌劑有新的作用機(jī)制，并與芳基酰胺類殺菌劑均無(wú)交互抗性，有望作為解決此二類殺菌劑抗性問(wèn)題的藥劑。由于合成難度較大，故成本較高，故雖目前市場(chǎng)較小，但如遇抗性問(wèn)題出現(xiàn)的緊急情況時(shí)，可發(fā)揮該藥劑的作用。

3.2殺蟲劑 業(yè)已知曉，現(xiàn)有的以吡蟲啉為代表的新煙堿類殺蟲劑及雙酰胺類結(jié)構(gòu)的殺蟲劑也有其不足之處，前者對(duì)蜜蜂的毒性問(wèn)題，以致全球不少地區(qū)對(duì)其禁止或者限制使用；后者則對(duì)刺吸式口器的害蟲效果不
十分理想。為此，人們?cè)诓粩噙M(jìn)行能克服上述不足的新穎殺蟲劑的研發(fā)。以下介紹的2個(gè)品種可見一斑。

3.2.1 氟啶蟲酰胺
氟啶蟲酰胺為日本石原產(chǎn)業(yè)創(chuàng)制，并與FMC公司合作開發(fā)。該劑具有煙堿結(jié)構(gòu)，可用于谷物、果樹、蔬菜、水稻、棉花等眾多作物，防治刺吸式口器害蟲。此殺蟲劑施用后還能迅速引起害蟲拒食，估計(jì)具有新的作用機(jī)制。由于氟啶蟲酰胺對(duì)蜜蜂低毒，為＞60μg/只（經(jīng)口），而噻蟲嗪、吡蟲啉均為＜0.30μg/只.故其有望作為替代吡蟲啉、噻蟲嗪等對(duì)蜜蜂高毒的新煙堿類殺蟲劑。

3.2.2cyclaniliprole
該劑為日本石原產(chǎn)業(yè)公司所開發(fā)。它雖具雙酰胺結(jié)構(gòu)，但據(jù)報(bào)道其并非完全為魚尼汀受體作用劑，與其他雙酰胺殺蟲劑一樣，該劑對(duì)鱗翅目害蟲有效，同時(shí)其還彌補(bǔ)了其他雙酰胺殺蟲劑之不足，對(duì)飛虱、蚜蟲等刺吸式口器害蟲亦有相當(dāng)?shù)姆乐涡Ч�，�?duì)此值得關(guān)注。

3.3除草劑 新的除草劑問(wèn)世品種甚多，但近幾年未出現(xiàn)新的系列品種。然而，由于抗除草劑轉(zhuǎn)基因作物的出現(xiàn)，使此類除草劑獲得了相當(dāng)?shù)陌l(fā)展，包括制造工藝的改進(jìn)及對(duì)品種的改造，包括對(duì)全球銷售市場(chǎng)最大的傳統(tǒng)品種——草甘膦、草銨膦也進(jìn)行了改造。

3.3.1 光活性草銨膦
光活性草銨膦系由日本明治制藥公司所開發(fā)，為草銨膦的光學(xué)拆分物（P體）。該劑可使草銨膦的活性提高近1倍，現(xiàn)被推薦用于水稻、果樹、蔬菜、花卉、樹木等作物田。

3.3.2 草甘膦鉀鹽
草甘膦鉀鹽系將金屬離子鉀取代于膦酸基上而不是在傳統(tǒng)的酸根上取代。該劑由原捷利康（現(xiàn)先正達(dá)公司）所開發(fā)。其改善了草甘膦三甲銨鹽的藥效。它的作用機(jī)制、毒性、施藥方法、注意事項(xiàng)等可參見草甘膦。此草甘膦鹽化合物的開發(fā)給人們提供了一種思路，此亦為開發(fā)新農(nóng)藥的一種方法。