阿維菌素:獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，是否能重現(xiàn)輝煌

      2015年10月5日，瑞典皇家卡洛琳學(xué)院宣布，中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦及另外兩名科學(xué)家威廉·坎貝爾和大村智，因在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。屠呦呦和青蒿素一夜之間成為國(guó)內(nèi)萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn)，而同時(shí)獲獎(jiǎng)的兩名科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)的阿維菌素、伊維菌素雖在國(guó)內(nèi)所受的關(guān)注度小很多，但其貢獻(xiàn)也不容小覷。
　　阿維菌素，是目前全球用量最大、使用技術(shù)最成熟的生物農(nóng)藥，其市場(chǎng)前景被農(nóng)藥行業(yè)普遍看好。自誕生以來(lái)，阿維菌素就備受生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注，不斷更新生產(chǎn)工藝，開(kāi)發(fā)新劑型，其原藥和制劑產(chǎn)能正在以驚人的速度增長(zhǎng)，我國(guó)也已成為全球最大的阿維菌素供應(yīng)國(guó)。但由于產(chǎn)能已經(jīng)過(guò)剩，我國(guó)阿維菌素企業(yè)正面臨新一輪挑戰(zhàn)。

歷史： 成名于防治寄生蟲
　　作為農(nóng)藥行業(yè)最成功的生物農(nóng)藥，阿維菌素(Avermectin)成名于防治寄生蟲。它是一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，早期主要是農(nóng)用殺蟲劑和獸用驅(qū)蟲藥。今天我們用于治療線蟲病的核心藥物伊維菌素，人獸兩用，就是在它的基礎(chǔ)上衍生而來(lái)。
　　上世紀(jì)70年代中期，默沙東公司的研究人員與世界各地的研究機(jī)構(gòu)合作，收集了大量的土壤樣品，從中培養(yǎng)、篩選和尋找新型的抗微生物活性物質(zhì)。他們收集到4萬(wàn)多個(gè)土壤樣品，在其中一個(gè)樣品的培養(yǎng)和篩選過(guò)程中，一類全新的抗寄生蟲的化合物被發(fā)現(xiàn)了。這個(gè)唯一的土壤樣品由日本東京的北里研究所提供，來(lái)自東京郊外的一家高爾夫球俱樂(lè)部，其發(fā)現(xiàn)者就是今年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的大村智。
　　隨后，實(shí)驗(yàn)人員用這個(gè)土壤樣品的培養(yǎng)液處理一些常見(jiàn)的寄生蟲，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有一種寄生蟲能夠存活下來(lái)。為了驗(yàn)證這種新藥的效果，實(shí)驗(yàn)員取出幾滴樣品，大量稀釋，然后再用于寄生蟲，結(jié)果還能把寄生蟲殺得一干二凈。實(shí)驗(yàn)員再次大量稀釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)殺寄生蟲效果一樣非常好。這讓實(shí)驗(yàn)員感到非常驚訝，重復(fù)幾次試驗(yàn)后，效果都一樣。于是他們確信，這個(gè)土壤的培養(yǎng)液里一定存在著罕見(jiàn)的高效抗寄生蟲的化學(xué)物質(zhì)。通過(guò)對(duì)該培養(yǎng)液里的菌種進(jìn)行分離和純化，默沙東公司的研究人員找到了這些化學(xué)物質(zhì)，并將它們命名為阿維菌素。
　　阿維菌素是通過(guò)發(fā)酵放線菌后提取菌絲得到的混合物，有4大類主要結(jié)構(gòu)，其中B1類的活性最好。在隨后的深入研究中，研究人員把阿維菌素家族的一員，阿維菌素-B1(Avermectin-B1)的一個(gè)不飽和碳碳雙鍵(C22=C23)通過(guò)氫化還原，做出了一個(gè)集中阿維菌素家族不同成員優(yōu)點(diǎn)的新化合物，不但化學(xué)穩(wěn)定性很好，而且生物利用度也有提高，它就是伊維菌素。
　　最初的菌種經(jīng)發(fā)酵后每立升培養(yǎng)液只能產(chǎn)生大約9微克阿維菌素，經(jīng)過(guò)工藝部門的不斷篩選和優(yōu)化，新菌種發(fā)酵后阿維菌素的產(chǎn)量提高了5～6個(gè)數(shù)量級(jí)。1999年，意大利的一家實(shí)驗(yàn)室又發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)能產(chǎn)生阿維菌素的菌種，使得阿維菌素和伊維菌素的生產(chǎn)更容易。
　　其實(shí)，寄生蟲病在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家人群里已經(jīng)很少見(jiàn)了，但在歐美的畜牧業(yè)和寵物業(yè)，每年因?yàn)樯�畜得寄生蟲病而造成的商業(yè)損失不下40億美元。獸用的伊維菌素上市之后，很快成為家畜和寵物抗寄生蟲病的理想用藥，年銷售額接近10億美元。

成長(zhǎng)： 中國(guó)企業(yè)扛起大旗
　　自1991年害極滅進(jìn)入我國(guó)農(nóng)藥市場(chǎng)后，阿維菌素農(nóng)藥在我國(guó)的害蟲防治體系中開(kāi)始占據(jù)較為重要的地位。阿維菌素走向市場(chǎng)后，其價(jià)格一度堪比黃金，只有在花卉、畜牧和水產(chǎn)等高附加值的行業(yè)內(nèi)有應(yīng)用。
　　最初阿維菌素生產(chǎn)的問(wèn)題是收率太低，且雜質(zhì)太多。最早的時(shí)候，阿維菌素中B1含量≥92%，且主要有效成分B1a比例只要占到其中的80%就符合國(guó)標(biāo)。雖然這個(gè)產(chǎn)品的工藝已經(jīng)由上海一家研究院給出，但要走通進(jìn)而放大生產(chǎn)卻沒(méi)有那么容易。
　　經(jīng)過(guò)中國(guó)企業(yè)不斷的努力，以及在國(guó)外客戶的采購(gòu)壓力下，國(guó)產(chǎn)阿維菌素的質(zhì)量得到明顯提高�，F(xiàn)在，阿維菌素產(chǎn)品的B1含量基本達(dá)到95%以上，B1a含量一般都在97%。高質(zhì)量原藥合成出來(lái)的伊維菌素副作用更小，療效更好。按照業(yè)內(nèi)估計(jì)，中國(guó)的阿維菌素產(chǎn)能已經(jīng)占到全世界的80%以上，產(chǎn)量也接近全球供應(yīng)量的70%。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)原料藥出口不斷克服國(guó)外市場(chǎng)的技術(shù)壁壘，許多企業(yè)紛紛通過(guò)各種FDA和歐盟認(rèn)證。阿維菌素的國(guó)外原廠家也早已停產(chǎn)轉(zhuǎn)向中國(guó)采購(gòu)。除了醫(yī)藥企業(yè)，農(nóng)藥跨國(guó)公司如先正達(dá)和拜耳的阿維菌素來(lái)源，也是中國(guó)企業(yè)。
　　近年來(lái)，中國(guó)阿維菌素企業(yè)面臨一些問(wèn)題：生產(chǎn)環(huán)節(jié)廢水廢氣排放較多，重復(fù)使用產(chǎn)生抗性等。為此，國(guó)內(nèi)阿維菌素企業(yè)也作出了自己的努力。
　　在中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)的牽頭下，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組于2010年4月成立。協(xié)作組根據(jù)各企業(yè)的實(shí)際情況成立項(xiàng)目組，由成員企業(yè)共同承擔(dān)課題，加快研發(fā)下游產(chǎn)品，同時(shí)研發(fā)環(huán)保型制劑新產(chǎn)品，積極引導(dǎo)消費(fèi)，指導(dǎo)農(nóng)民正確用藥，減緩阿維菌素系列產(chǎn)品藥效抗性的產(chǎn)生。一些有責(zé)任心的企業(yè)已經(jīng)積極行動(dòng)起來(lái)了，開(kāi)發(fā)出甲胺基阿維菌素鹽等延伸產(chǎn)品，并已廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。
　　以升華拜克為例。它是國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的生物農(nóng)藥與獸藥生產(chǎn)企業(yè)之一，其阿維菌素出口量在國(guó)內(nèi)名列前茅，在泰國(guó)等東南亞國(guó)家占有很大的市場(chǎng)份額。該公司曾承擔(dān)并完成了阿維菌素代謝工程法清潔生產(chǎn)新工藝的研究及開(kāi)發(fā)國(guó)家科技支撐計(jì)劃農(nóng)藥創(chuàng)制工程項(xiàng)目，此外，農(nóng)藥廢水低排放技術(shù)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目——阿維菌素清潔生產(chǎn)新工藝及廢水、廢渣低排放技術(shù)被國(guó)家科技部列為“863”計(jì)劃新材料技術(shù)領(lǐng)域農(nóng)藥廢水低排放技術(shù)開(kāi)發(fā)重點(diǎn)項(xiàng)目。
　　在廢水處理上，中國(guó)阿維菌素企業(yè)利用世界領(lǐng)先水處理技術(shù)，在高濃度有機(jī)廢水的處理上達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，工藝設(shè)計(jì)先進(jìn)，設(shè)備處理廢水能力強(qiáng)、能耗低、運(yùn)行費(fèi)用低、產(chǎn)氣量高，每千克COD可產(chǎn)氣0.58～0.6m3，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)0.35的理論值，厭氧污泥全部顆�；�。這改善了傳統(tǒng)處理工藝中的諸多不足，投資少、運(yùn)行成本低、效果好、能源可回收、占地面積小、運(yùn)行操作簡(jiǎn)單；經(jīng)處理的廢水既能達(dá)到國(guó)家排放標(biāo)準(zhǔn)，又能從中獲取能源，給各企業(yè)帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益，可謂一種雙贏的環(huán)保運(yùn)作模式。
　　
未來(lái)： 亟須從“亂斗”走向“競(jìng)合”
　　通過(guò)中國(guó)農(nóng)藥企業(yè)自身的努力，阿維菌素在中國(guó)找到了最適合發(fā)展的土壤。然而，經(jīng)過(guò)幾輪的擴(kuò)增，我國(guó)阿維菌素產(chǎn)能嚴(yán)重過(guò)剩、違規(guī)競(jìng)爭(zhēng)、出口退稅等問(wèn)題成為行業(yè)可持續(xù)健康發(fā)展的絆腳石。
　　2008年以來(lái)，阿維菌素被市場(chǎng)看好，企業(yè)的登記擴(kuò)產(chǎn)升溫。2012年一季度，當(dāng)阿維菌素走出市場(chǎng)低谷后，企業(yè)的登記擴(kuò)產(chǎn)立馬紅火起來(lái)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)時(shí)全國(guó)28個(gè)省市自治區(qū)有400多家企業(yè)累計(jì)登記產(chǎn)品1300個(gè)，其中原藥登記企業(yè)14家，甲維鹽登記企業(yè)33家，阿維菌素年產(chǎn)能2500噸，實(shí)際產(chǎn)量1800噸左右，國(guó)內(nèi)需求與出口需求在2300噸左右，數(shù)百噸供求缺口要靠?jī)r(jià)格上漲來(lái)抑制。供求失衡導(dǎo)致價(jià)格大漲，生產(chǎn)企業(yè)大幅擴(kuò)產(chǎn)，又造成阿維菌素階段性供大于求。隨著去年上半年以來(lái)阿維菌素原藥價(jià)格的大幅上漲，行業(yè)又將迎來(lái)一波大幅度的擴(kuò)產(chǎn)潮。
　　對(duì)此，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組成員呼吁產(chǎn)能擴(kuò)張盡快急剎車，建議阿維菌素產(chǎn)業(yè)盡快從“亂斗”走向“競(jìng)合”，共同扶持這一產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。據(jù)了解，中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)正在配合國(guó)家有關(guān)部委制定新建阿維菌素原料藥生產(chǎn)企業(yè)的準(zhǔn)入規(guī)定，在生產(chǎn)布局、工藝裝備、生產(chǎn)規(guī)模、能源消耗、質(zhì)量保證體系以及環(huán)境保護(hù)等方面提出更高要求；并針對(duì)市場(chǎng)供大于求的現(xiàn)狀，密切配合監(jiān)管部門嚴(yán)把企業(yè)核準(zhǔn)關(guān)，保護(hù)合法生產(chǎn)企業(yè)的利益，穩(wěn)定市場(chǎng)秩序，打擊非法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)行為。
　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年1～7月，我國(guó)生產(chǎn)阿維菌素約2400噸，銷售約2300噸，行業(yè)有100多噸庫(kù)存。受部分違規(guī)生產(chǎn)企業(yè)無(wú)證非法生產(chǎn)阿維菌素影響，近期阿維菌素價(jià)格快速跌入低谷，當(dāng)前國(guó)內(nèi)大型生產(chǎn)企業(yè)主流報(bào)價(jià)在每噸66萬(wàn)元左右，預(yù)計(jì)受冬季淡儲(chǔ)、氣溫降低、企業(yè)檢修、國(guó)際采購(gòu)商開(kāi)始詢價(jià)等因素影響，后期阿維菌素原藥價(jià)格會(huì)有所上漲。截至2015年10月12日，國(guó)內(nèi)阿維菌素制劑登記數(shù)為985個(gè)，其中單劑447個(gè)，復(fù)配制劑538個(gè)。從登記劑型來(lái)看，高含量、環(huán)保劑型登記數(shù)量增加，復(fù)配制劑登記數(shù)量超過(guò)單劑數(shù)量。這可以看出，農(nóng)藥企業(yè)為了延續(xù)阿維菌素產(chǎn)品的生命周期，在使用環(huán)節(jié)做出了巨大努力。
　　中國(guó)阿維菌素產(chǎn)品大部分用于出口，特別是阿維菌素原藥出口量超過(guò)產(chǎn)量的一半，因此出口退稅率問(wèn)題對(duì)每個(gè)企業(yè)的影響都非常大。當(dāng)前阿維菌素執(zhí)行的商品編碼為2942000000，按其他有機(jī)化合物歸類，退稅率為9%。而如果按照商品編碼2932999099，按其它僅含氧雜原子的雜環(huán)化合物歸類，退稅率將達(dá)到13%，對(duì)于大部分生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這個(gè)退稅率難以實(shí)現(xiàn)。對(duì)此，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組表示，將會(huì)向相關(guān)部門提出協(xié)商處理的請(qǐng)求。