吡唑醚菌酯晶型專利討論、及兩起藥物晶型專利案件始末

晶型專利這個(gè)概念，最早源自于醫(yī)藥行業(yè)，農(nóng)藥領(lǐng)域的晶型專利是后來才出現(xiàn)的。要了解晶型專利，首先要了解什么是晶型。

溶解狀態(tài)的化學(xué)物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，分子內(nèi)或分子間鍵合方式可能會(huì)發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，稱之為晶型。

同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、溶出度等方面可能會(huì)有顯著不同。尤其是一些難溶藥物，晶型對(duì)藥物的療效影響很大。中國(guó)的科研人員，開始并不知道晶型的作用，經(jīng)過一番波折的經(jīng)歷，才開始了解晶型的效用。下面我們從一種經(jīng)典的抗生素講起。

無味氯霉素
眾所周知，國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的化學(xué)藥物大多是仿制國(guó)外產(chǎn)品�？紤]到使用方便與舒適度，大多數(shù)的藥物都是以口服方式進(jìn)入體內(nèi)的。由于吃藥片或者吃膠囊對(duì)患者非常方便，也容易被老人、小孩所接受，因此片劑和膠囊占了化學(xué)藥物使用量的70%。不過某些國(guó)產(chǎn)藥物在臨床上與進(jìn)口藥物同時(shí)使用后，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：同樣的使用劑量，兩者在療效上存在明顯差異。

針對(duì)這樣明顯的差異，國(guó)內(nèi)的研究人員開始對(duì)國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口藥物進(jìn)行比對(duì)研究，發(fā)現(xiàn)兩者無論有效成分的結(jié)構(gòu)、純度，還是光學(xué)結(jié)構(gòu)都是一致的，但在療效上國(guó)產(chǎn)藥物還是不如進(jìn)口藥，這是為什么呢？

帶著這樣的疑問，科研人員繼續(xù)研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)造成差異的重要因素：固體藥物的晶型不同。

舉個(gè)例子，以前有個(gè)用途很廣的消炎藥叫氯霉素。這個(gè)氯霉素非�？啵�小孩都怕苦不愿意吃。后來科學(xué)家們就研究怎么能讓這個(gè)藥變得不苦，經(jīng)過一番努力，他們把氯霉素做成棕櫚酸酯。氯霉素棕櫚酸酯在水中溶解度極低，基本不溶，所以舌頭感覺不到苦味。這就誕生出一種新藥“無味氯霉素”，主要用于患病兒童服用。因?yàn)樗幜２豢�，小孩吃起來也就沒有什么困難，從這一點(diǎn)也可以看出科學(xué)家對(duì)兒童的深深關(guān)愛。

由于無味氯霉素是棕櫚酸酯，本身并沒有抗菌作用,它要在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解后，釋放出氯霉素后才能發(fā)揮療效。也就是說，無味氯霉素要想起到治療作用，要經(jīng)歷一個(gè)先溶解、再水解、再起效的過程。

可是，當(dāng)國(guó)產(chǎn)的無味氯霉素投入市場(chǎng)的時(shí)候，卻發(fā)現(xiàn)其療效遠(yuǎn)不如進(jìn)口藥物，經(jīng)過查找文獻(xiàn)，科研人員才得知，1961-1967年之間，國(guó)外已經(jīng)報(bào)道氯霉素棕櫚酸酯具有A型、B型、C型及無定型四種晶型。其中A型無味氯霉素結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，在水中溶解的非常慢，因此被水解的速度就慢，吃了半天僅有很小一部分在腸道被分解成氯霉素，療效自然就差；而B型無味氯霉素結(jié)構(gòu)為亞穩(wěn)定型，溶解速率比A型快的多，療效是A型的7倍。

令人感慨的是，我國(guó)在1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素，不論原料藥，還是片劑膠囊，都是無效的A型晶體。而那時(shí)的國(guó)外無味氯霉素都以B型為主。

無獨(dú)有偶，抗胃酸藥西咪替丁，也是一種多晶型藥物，之前我們生產(chǎn)的也一直是無效晶型。

戰(zhàn)陣的作用
不過，話說回來，盡管我們?cè)��?jīng)有幾種藥物因?yàn)榫�型的問題，生產(chǎn)了很久無效晶型體，但無效晶型并不是無效藥物，他們還是起到了一定的治療效果。因?yàn)檫~過溶解這一步，以后的水解代謝并無區(qū)別。總體來講，目前的國(guó)產(chǎn)藥物與進(jìn)口藥物的差距并不大，甚至有些藥物我們做的更好。

說到晶型對(duì)藥物的影響，首先一點(diǎn)是有效成分必須是固體，只有固體藥物才涉及晶型結(jié)構(gòu)的各種不同；其次對(duì)藥物生物利用度的影響，多數(shù)體現(xiàn)在溶出速率上。一旦固體藥物被溶解了，晶型的異同將不再起任何作用。

打個(gè)比方，晶型藥物可以看作學(xué)生在操場(chǎng)上排隊(duì)，整整齊齊，互相之間拉著手，如同古代的一個(gè)戰(zhàn)陣，具有很強(qiáng)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和抗沖擊能力。而這個(gè)隊(duì)形如果被某種因素影響，隊(duì)形之間出現(xiàn)了混亂；或者說老師下令原地解散，同學(xué)們變成了三五成群。這兩種情況下同學(xué)們之間拉著的手分開了，晶型結(jié)構(gòu)被破壞，相應(yīng)的理化性質(zhì)自然有了改變。

和醫(yī)藥對(duì)溶解的側(cè)重不同，農(nóng)藥在應(yīng)用時(shí)，目前還沒有生物利用度的概念。以后會(huì)不會(huì)借鑒生物利用度的理念，來提高農(nóng)藥的有效利用率，還未可知。晶型結(jié)構(gòu)對(duì)農(nóng)藥的影響，主要體現(xiàn)在加工過程。比如說，不同晶型的原藥，硬度不同，熔點(diǎn)不同。如果可以改變結(jié)晶方式，讓硬度增加，讓熔點(diǎn)提高，這樣對(duì)于一些顆粒劑的加工，將會(huì)有很大的作用。還有在做SC的時(shí)候，不同晶型的原藥，研磨時(shí)的阻力、溫度的要求，以及加工難度也有所不同。

正是因?yàn)檗r(nóng)藥加工過程除了助劑影響之外，無定型產(chǎn)品與晶型產(chǎn)品的影響不斷加大，才導(dǎo)致農(nóng)藥領(lǐng)域在化合物專利后，也開始出現(xiàn)晶型專利。

吡唑醚菌酯
談到晶型對(duì)農(nóng)藥加工的影響，就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV專利。

我們都知道巴斯夫在中國(guó)申請(qǐng)了吡唑醚菌酯的化合物專利，專利號(hào)：ZL95194436.3，這個(gè)專利在2015年6月20日就已經(jīng)到期了。但是巴斯夫在申請(qǐng)了化合物專利十一年之后，于2006年6月19日又申請(qǐng)了一篇晶型專利：唑菌胺酯的晶型。也就是說，這篇晶型專利，從某種程度上延長(zhǎng)了吡唑醚菌酯的保護(hù)時(shí)間。

盡管知道這篇專利的人不少，但是認(rèn)真看過的并不會(huì)很多。這篇專利描述的是這樣一件事：市售的吡唑醚菌酯為低熔點(diǎn)的無定形物質(zhì)，以常規(guī)方式加工SC的時(shí)候研磨設(shè)備會(huì)因?yàn)樵�藥的粘性而堵塞，所以做不出合格的SC制劑。也曾經(jīng)考慮將原藥與填料預(yù)先混溶后再研磨，結(jié)果得到的制劑在高溫下長(zhǎng)期貯存會(huì)產(chǎn)生凝聚，也不符合要求。最后巴斯夫發(fā)明了一種重結(jié)晶的方法，可以得到熔點(diǎn)在62-72oC的晶體，完美解決了這個(gè)問題。

相對(duì)于化合物專利，晶型專利的保護(hù)力度要弱的多。這篇專利對(duì)吡唑醚菌酯的保護(hù)范圍和力度實(shí)際上是很有限的。

只不過有些人不這么想。前些天聽到一個(gè)消息，讓我略感意外：國(guó)內(nèi)一個(gè)工廠要在國(guó)外登記這個(gè)產(chǎn)品，結(jié)果國(guó)外客戶說，即使你的吡唑醚菌酯完成了登記也賣不了。工廠的人連忙問為什么，客戶的回答很有意思：因?yàn)槟愕漠a(chǎn)品里面有晶型IV，侵犯了巴斯夫的專利。

這話聽起來還蠻像那么回事的，不過仔細(xì)想想，卻又不是那么回事。前面已經(jīng)說過了，晶型IV的專利中已經(jīng)說得很清楚，因?yàn)椤笆惺鄣倪吝蛎丫�酯為低熔點(diǎn)的無定形物質(zhì)”，無法加工成合格的SC制劑，所以才申請(qǐng)了晶型專利。那么如果工廠完全按照原來化合物的專利來生產(chǎn)吡唑醚菌酯，得到的產(chǎn)品自然不會(huì)侵權(quán)。因?yàn)樵诰�型專利申�?qǐng)的時(shí)候，化合物專利的內(nèi)容已經(jīng)是公知技術(shù)了。

另外，前文也提到過，一旦固體藥物被溶解了，晶型的異同將不再起任何作用。對(duì)于吡唑醚菌酯來說，如果配制成EC或者其他溶解狀態(tài)的制劑，所謂的晶型也不存在，自然也談不到侵權(quán)，同時(shí)也沒有辦法證明你侵權(quán)。

只有當(dāng)吡唑醚菌酯是用來加工SC的時(shí)候，才涉及到吡唑醚菌酯的強(qiáng)度，也就是晶型結(jié)構(gòu)問題。因此這篇專利最多保護(hù)了SC，如果我們找到更好的方法來加工無定形的吡唑醚菌酯，這篇專利也就沒有什么用了。至于想避免原藥侵權(quán)，看看專利你就知道了，只要保證原藥的含量不超過98%就可以了，這好像不難做到。

如果還心存疑慮，可以借鑒下這樣一個(gè)思路：氯氰菊酯原藥中含有多個(gè)異構(gòu)體，里面肯定有高效順式氯氰菊酯。當(dāng)高效順式氯氰菊酯受到專利保護(hù)的時(shí)候，并沒有誰出面阻止氯氰菊酯的銷售。

當(dāng)然化學(xué)異構(gòu)體的專利與晶型專利還是有所不同，而且晶型專利出現(xiàn)的時(shí)間也不長(zhǎng)。對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)來說，有關(guān)晶型專利的保護(hù)也是比較初級(jí)，專利的撰寫也不那么嚴(yán)謹(jǐn)，專利訴訟也時(shí)有發(fā)生，下面舉個(gè)例子，探討如何對(duì)晶型的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

阿德福韋酯晶型專利案
我們都知道，限于國(guó)內(nèi)的研發(fā)水平，國(guó)內(nèi)新晶型藥物的專利申請(qǐng)，大多數(shù)是針對(duì)已經(jīng)在臨床使用藥物的二次開發(fā)。每個(gè)新晶型的篩選，成本也就3-10萬美金，篩選成本很低。如果機(jī)緣巧合，研制成功一種理想的晶型藥物，有可能后來居上，占據(jù)該化合物的整個(gè)市場(chǎng)。這樣的誘惑不僅讓中小企業(yè)趨之若鶩，也讓晶型藥物的專利爭(zhēng)斗屢見不鮮。

2009年8月21日，國(guó)家專利局專利復(fù)審委員會(huì)對(duì)一件阿德福韋酯晶型專利案做出了審理，并做出了維持原專利有效的決定，之后訴訟雙方達(dá)成和解。下面我們就對(duì)這個(gè)案例做一點(diǎn)解讀。

首先我們要介紹一種藥物：阿德福韋酯。
阿德福韋酯原本是美國(guó)Giliead公司于1991年研制成功的抗乙肝病毒新藥，并于1998年獲得歐洲專利。在我國(guó)Giliead公司僅對(duì)4種晶型進(jìn)行專利申請(qǐng)，包括I型（無水結(jié)晶型）、II型（水合型）、III型（甲醇溶劑化型）、IV型（富馬酸鹽或其他有機(jī)無機(jī)鹽復(fù)合物）。

由于阿德福韋酯是國(guó)內(nèi)一線抗乙肝病毒藥物，而原廠只申請(qǐng)了上面四種晶型專利，國(guó)內(nèi)一家藥企“正大天晴”經(jīng)過8年研制，開發(fā)出另一種晶型阿德福韋酯E晶型，并于2005年獲得“匹伏阿德福韋酯的晶型”專利（下稱905號(hào)專利）。

無獨(dú)有偶，同一個(gè)時(shí)段天津藥物研究院也遞交了“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”發(fā)明專利申請(qǐng)，并于2007年獲得授權(quán)（下稱744號(hào)專利）。

2008年8月，正大天晴以“744號(hào)專利”不符合專利法為由，向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)請(qǐng)求宣告該專利無效。

有關(guān)這個(gè)專利訴訟的細(xì)節(jié)，網(wǎng)上有很多資料，有興趣的人可以自行研究。訴訟的核心是如何界定晶型的結(jié)構(gòu)，這方面的內(nèi)容比較專業(yè)，很多人也不一定能看懂。作為一種普及，現(xiàn)將晶型結(jié)構(gòu)的表征方式，列舉如下：

（1）關(guān)于XRD：判斷某一個(gè)晶體與另外一個(gè)晶體是否相同的最直接手段是X射線衍射法，X射線衍射圖譜對(duì)于晶體結(jié)構(gòu)的表征具有指紋性，可以區(qū)別不同類型的晶體。通過比對(duì)X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時(shí)，應(yīng)將X射線衍射圖譜進(jìn)行整體比對(duì)，比較二者的峰位置、峰強(qiáng)度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和強(qiáng)峰的峰位置匹配相對(duì)于峰強(qiáng)度的匹配具有更大的鑒定意義。

（2）關(guān)于IR：與XRD譜相比，IR僅能作為鑒別晶型的輔助手段，原因在于，IR表征的是原子之間振動(dòng)能級(jí)的躍遷，分子空間排布方式的變化有些情況下并不能從IR譜反映出來。因此，在某些情況下，即使IR相同，晶型也可能不相同。在另一些情況下，盡管IR不同，但晶型卻可能相同。

（3）關(guān)于DSC：與IR譜相同，DSC亦是鑒別晶型的輔助手段，而且，升溫方式和升溫速率的不同確實(shí)會(huì)對(duì)測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，因此，在未公開具體升溫條件的情況下，無法基于DSC測(cè)定結(jié)果而認(rèn)定所表征的晶型相同或不同。

通過這個(gè)案例，可以了解晶型專利如何選擇對(duì)比方法和對(duì)比參數(shù)，通過比對(duì)X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相。同時(shí)對(duì)說明書的公開策略給出一定的啟示，避免別人以權(quán)利要求未得到說明書支持為由提出無效宣告。據(jù)說國(guó)內(nèi)一些公司在申請(qǐng)新化合物專利的時(shí)候，為了避免泄密，特地將自己的核心化合物不寫在專利上，這種思路令人覺得匪夷所思。充分公開其發(fā)明內(nèi)容是得到專利保護(hù)的前提，你的新化合物不包括在專利說明書上，未來怎么能得到保護(hù)呢。

大多數(shù)的晶型專利糾紛，都體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)的表征與對(duì)比上，上面幾段關(guān)于晶型表征的內(nèi)容雖然比較學(xué)術(shù)化，看起來有點(diǎn)枯燥，但也是討論晶型專利所必須了解的。下面盡量用通俗的語言，討論另外一個(gè)晶型專利案例：輝瑞公司的降脂藥——阿托伐他汀衍生物晶體的專利無效案

阿托伐他汀鈣I型晶體案
阿托伐他汀鈣片，是輝瑞公司生產(chǎn)的一種降脂藥，全球銷售超過百億美元。阿托伐他汀最早是以中間體化合物的形式，記載在1986年的專利申請(qǐng)文件中。1997年輝瑞公司投放市場(chǎng)，2008年銷售額達(dá)到136億。

阿托伐他汀的化合物專利在全球過期后，輝瑞公司仍擁有20余個(gè)阿托伐他汀衍生物晶型的專利，這些晶型中最著名的即為阿托伐他汀鈣I型晶體，該晶體在中國(guó)已經(jīng)獲得專利權(quán)（96195564.3），所有權(quán)人是輝瑞公司的子公司（沃尼爾•朗伯公司），已經(jīng)于2016年7月到期。

自2007年起，北京嘉林藥業(yè)與輝瑞就此晶型專利經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)8年的法律之爭(zhēng)，直至2015 年4 月16 日才塵埃落定。

這個(gè)案子的訴訟過程可以說是跌宕起伏、一波三折。起初是輝瑞在2007年提出訴訟，指控嘉林公司侵權(quán)，后因證據(jù)不足，輝瑞撤回了起訴。不料嘉林公司隨后向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提起了專利無效宣告請(qǐng)求，經(jīng)過審理，專利復(fù)審委員支持了嘉林公司的請(qǐng)求，裁定阿托伐他汀鈣I型晶體專利無效。

晶體專利就是市場(chǎng)銷售額啊，輝瑞怎肯善罷甘休，于是向北京一中院提起行政訴訟，北京一中院一審判決下來，維持專利復(fù)審委員的裁定，晶體專利無效。輝瑞對(duì)此無法認(rèn)同，于是向北京高院提起上訴。在北京高院二審開庭時(shí)，輝瑞曾補(bǔ)充提交了一份實(shí)驗(yàn)報(bào)告。北京高院經(jīng)過審理，二審?fù)品�了一審判決結(jié)果。

這回該輪到嘉林公司和專利復(fù)審委員不服了，二者分別向最高人民法院提起再審申請(qǐng)。最高法院經(jīng)過聽證，裁定本案進(jìn)入正式提審程序。開庭后，經(jīng)過當(dāng)庭激烈而充分的辯論，最高法院最終作出了行政判決：阿托伐他汀衍生物晶體的專利無效。

值得稱道的是，在這個(gè)晶型專利的審理過程中，最高院并沒有糾結(jié)于訴訟各方提交的大量文獻(xiàn)證據(jù)、各種實(shí)驗(yàn)報(bào)告、提交的補(bǔ)充證據(jù)和司法鑒定意見書，而是根據(jù)對(duì)專利法26 條第3 款的解讀，做出的判決。

下面用最通俗的語言，解釋下這個(gè)判決的依據(jù)：
根據(jù)法律規(guī)定，一個(gè)化學(xué)發(fā)明要申請(qǐng)專利，需要滿足三點(diǎn)：第一，發(fā)明的是啥玩意，同行能不能照你的方法做出來；第二，這玩意能干嘛，同行能不能確認(rèn)它好使；第三，這玩意比以前的東西好在哪里。

最高院的意思是，要想申請(qǐng)專利，你這三點(diǎn)都要說明白，而且說的次序不能顛倒。如果第一點(diǎn)沒說明白，那已經(jīng)是無效了，后邊的第二點(diǎn)、第三點(diǎn)也就不用說了。

在本案中，北京高院二審的時(shí)候，在發(fā)明的是啥玩意都沒確定的時(shí)候，直接跳到第二點(diǎn)，并以此做出判決，最高院認(rèn)為這個(gè)判決屬于“隔著鍋臺(tái)上炕”，前后顛倒，主次不分，判得根本就不對(duì)。

最高院還認(rèn)為，你說這個(gè)晶體里面含水，那么含多少水，水如何存在都要說清楚，但專利上沒寫明白；而且專利上說不管含不含水，含多水含少水晶型譜圖都一樣，可也沒有提交對(duì)比譜圖證明�；�于這兩點(diǎn)，最高院認(rèn)定該發(fā)明不符合專利法26 條第3 款的要求，判定無效。

由于化學(xué)是實(shí)驗(yàn)性強(qiáng)的科學(xué)，有很多因素影響一個(gè)化學(xué)發(fā)明能否實(shí)現(xiàn)，通常難以通過邏輯推理和專業(yè)常識(shí)來預(yù)見結(jié)果，故對(duì)化學(xué)產(chǎn)品和其制備方法的發(fā)明，更多地強(qiáng)調(diào)通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果和檢測(cè)數(shù)據(jù)，來確認(rèn)發(fā)明產(chǎn)品本身和其可實(shí)現(xiàn)性，一般性地聲稱是不夠的。

當(dāng)然，化合物的專利審理，用詞語句都是很專業(yè)的。有關(guān)這個(gè)案例的詳情可以參考該案件的有關(guān)資料，上文的通俗解讀只是為了便于讀者理解，不是很嚴(yán)謹(jǐn)。

晶型專利的討論
與補(bǔ)充保護(hù)證書(SPC)一樣，晶型專利也是一種專利保護(hù)延長(zhǎng)的方式。一般晶型專利會(huì)在化合物專利申請(qǐng)后2-8年開始申請(qǐng)。像吡唑醚菌酯這樣等了十一年后再申請(qǐng)的不多。

由于晶型專利起源于生物利用度，因此目前大部分專利申請(qǐng)都是醫(yī)藥領(lǐng)域。由于晶格不同，內(nèi)部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質(zhì)的變化，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、和蒸氣壓力等。

分子間作用力的差異還反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上。藥物多晶型可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)型。穩(wěn)定型熵值小、熔點(diǎn)高、化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶出速率和溶解度卻最�。徊环�(wěn)型則相反；亞穩(wěn)型介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)型之間，但貯存過久會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。一般藥品從生產(chǎn)出廠到銷售，要求保持至少2年的穩(wěn)定不變期，這期間如果發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，有可能引起生物利用度的降低。這些知識(shí)對(duì)農(nóng)藥的加工也有借鑒作用。

有關(guān)農(nóng)藥晶型專利的討論只是剛剛開始，相應(yīng)的專利糾紛也會(huì)越來越多。由于專利是否有效的裁定帶有一定的人為因素，不同的人員對(duì)晶型專利的理解也各不相同；不同的管理機(jī)關(guān)側(cè)重點(diǎn)也不盡相同。所以把實(shí)驗(yàn)做完善，把專利寫清楚，把各種譜圖弄齊全是晶型保護(hù)的基礎(chǔ)。

作者很久以前讀過一本書《美國(guó)憲政歷程：影響美國(guó)的25個(gè)司法大案》，曾經(jīng)被書中那些大法官對(duì)法律的深刻理解和靈活引用所折服，也曾期待中國(guó)的法官也能不拘泥于法律條文，而是根據(jù)立法本意來判斷是非曲直。在阿托伐他汀鈣I型晶體案中，我們很欣喜地看到最高院也有這樣的判決。這說明不僅僅科技在進(jìn)步，專利在進(jìn)步，法律的適用與遵循也在進(jìn)步。

借用一位美國(guó)法官波斯納的一句名言，作為本文的結(jié)尾：“法學(xué)應(yīng)當(dāng)使外行人也感興趣，自己多少有點(diǎn)安慰�！保ê榉�，浙江大學(xué)科技情報(bào)（專利方向）理學(xué)士，多年從事境外農(nóng)藥登記和產(chǎn)品檢測(cè)工作，1986年-1997年在沈陽化工研究院工作。）